有哪些白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/1.引言
1.4版本历史与变化概览
1.4.1版本历史
第一版关于膀胱肿瘤的EAU指南发表于年。版非肌层浸润性膀胱癌指南是对版的有限更新，本篇已结合年更新内容做了修改。
1.4.2变化概览
Additionaldatahasbeenincludedthroughoutthisdocumenttext.Inparticularinsections:更新内容涉及本版全文，其中主要更新点有：?5.4.3多参数磁共振成像(mpMRI);?5.10.2肿瘤切除相关外科原则与技术操作：新增一段关于TUR最佳实践内容；增加了新的推荐内容
5.14关于经尿道膀胱切除、活检及病理报告的证据与指南总结
推荐
强度分级
有TaG1/LG肿瘤病史者，对于小的乳头状复发病灶可以在门诊接受电灼或激光汽化处理。
弱
?7.3.2复发或BCG免疫治疗失败：该部分包括表7.2（BCG膀胱灌注治疗失败分类）的内容有所扩展。
2.流行病学、病因与病理学
2.1流行病学
世界范围内，膀胱癌居男性恶性肿瘤第7位，但当涉及到男女两性差异时则排序下降至第11位。全球的年龄标准化发病率，男、女性分别为9.0/10万人、2.2/10万人，在欧盟则分别为19.1/10万人、4.0/10万人，其中，最高者为比利时，男女分别为31/10万人、6.2/10万人，而在最低的芬兰则男女分别18.1/10万人、4.3/10万人。世界范围内，年的男、女性膀胱癌年龄标准化死亡率在分别为3.2/10万人、0.9/10万人。由于在发病危险因素、检查、诊断及治疗等多方面的不同，各个国家的膀胱癌发病率和死亡率也有所不同，其中，资料的统计、分析方法间的不同，也是导致上述差异的重要原因之一。某些地区，膀胱癌的登记率出现下降，可能是致病因素逐渐改善所带来的结果。近75%的膀胱癌病例，病变局限于粘膜层(Ta,CIS)或粘膜下层(T1)，在年轻患者(40岁)中，这一比例甚至更高。与T2-T4期膀胱癌患者相比较，由于较长的生存时间和相对较低肿瘤特异性死亡风险，Ta、T1及CIS（膀胱原位癌）患者更常见。
2.3病理学
除特殊说明外，本指南中该部分所涉及内容仅限于尿路上皮性肿瘤。
2.4流行病学、病因与病理学的证据总结
证据总结
证据水平（LE）
世界范围内，膀胱癌位列最常见确诊癌症的第11位。
2a
几种膀胱癌致病危险因素已经得到明确。
3
3.分期与分类系统
3.1非肌层浸润性膀胱癌的定义
根据TNM分类系统，限于粘膜层和侵及固有层的乳头状肿瘤分别归类为Ta和T1，局限于粘膜层的高级别、扁平状肿瘤归类为原位癌（Tis）。该类肿瘤可以采用经尿道切除（TURB）的方式治疗，并后续膀胱腔内灌注治疗，被归入非肌层浸润性膀胱癌范畴。所谓“非肌层浸润性膀胱癌”，代表了根据肿瘤分期（T）及其组织学分级标准所划分出的一类肿瘤，而“浅表性膀胱癌”一词则不应再继续使用。
3.2TNM分类
国际抗癌联盟（UICC）曾在年对版TNM分类进行了更新（第8版），但未涉及有关膀胱癌的内容(表4.1)。
表4.1版膀胱癌TNM分类
T-原发肿瘤
Tx原发肿瘤无法评估
T0无原发肿瘤证据
Ta非浸润性乳头状癌
Tis原位癌（扁平肿瘤）
T1肿瘤侵及上皮下结缔组织
T2肿瘤侵及肌层
T2a肿瘤侵及浅肌层（内侧1/2）
T2b肿瘤侵及深肌层（外侧1/2）
T3肿瘤侵及膀胱周围组织
T3a显微镜可见
T3b肉眼可见（膀胱外肿块）
T4肿瘤侵及一下任何组织：前列腺基质、精囊、子宫、阴道、盆壁、腹壁
T4a肿瘤侵及前列腺基质、精囊、子宫或阴道
T4b肿瘤侵及盆壁或腹壁
N-区域淋巴结
Nx区域淋巴结无法评估
N0无区域淋巴结转移
N1真骨盆单个区域淋巴结转移（腹下、闭孔、髂外或骶前）
N2真骨盆多个区域淋巴结转移（腹下、闭孔、髂外或骶前）
N3髂总淋巴结转移
M-远处转移
M0无远处转移
M1有远处转移
M1a非区域淋巴结转移（Non-regionallymphnodes）
M1b其它远处转移（Otherdistantmetastasis）
3.3T1亚分类
回顾性队列研究显示，膀胱癌对固有层侵犯的深度和范围(T1亚分期)具有诊断价值，并被WHO分类推荐，但理想的T1亚分期系统仍有待进一步完善。
3.4非肌层浸润性膀胱癌的组织学分级
年，WHO和国际泌尿病理学会发布了新的尿路上皮肿瘤组织学分类方法，与版WHO分类相比较，该方法提供了基于个体层面的不同患者分层（表4.2，表4.3）。近期，版WHO分级系统进行了更新，但由于现有多数文献仍参考的是旧有的版本，故本指南仍以和版的WHO分级系统为准。
表4.2及版WHO分级
WHO分级
1级分化良好
2级中等分化
3级分化不良
WHO分级系统（乳头状病变）
低度恶性潜能尿路上皮肿瘤（PUNLMP）
低级别（LG）乳头状尿路上皮肿瘤
高级别（HG）乳头状尿路上皮肿瘤
表4.3WHO关于扁平型病变的组织学分类
●不确定恶性潜能的尿路上皮增生（无异型性或乳头状形态的扁平病变）
●反应性非典型增生（具有异型性的扁平病变）
●无意义的非典型增生
●尿路上皮发育异常
●尿路上皮原位癌永远属于高级别病变
近期的系统性综述与Meta分析结果显示，在对肿瘤复发和进展的预测方面，/版分级系统并未显示出较版的优势(LE:2a)。比较两套分级系统，在诊断分层上出现了显著的患者迁移现象，如WHO/中的一些高级别（HG）病例中就包含了WHO分类中的G2病例，而这些病例的预后是好于G3的。由于WHO分级系统未能充分并入预后模型，因而尚需有对个案病例的长期观察资料的支持。
图4.1WHO与分级系统对比
3.5膀胱原位癌及其分类
膀胱原位癌是一种扁平、高级别的非浸润性尿路上皮肿瘤。除非通过活检，原位癌很容易在膀胱镜检查时被漏诊或误诊为炎性病变。原位癌常为多发病灶，除膀胱外，也可见于上尿路、前列腺腺管及前列腺部尿道。
膀胱原位癌的临床分类：
?原发性:孤立的原位癌，无伴发或既往的乳头状瘤病史，亦无原位癌病史。
?继发性:膀胱肿瘤而非原位癌的患者在随访中发现的原位癌。
?伴发性:伴发于任何类型膀胱肿瘤的原位癌。
3.6观察者自身或观察者间有关肿瘤分期、分级的差异
有关原位癌的诊断，病理学家间仅能就70-78%的病例能够达成到一致(LE:2a)；对于T1与Ta肿瘤的诊断，无论是应用还是分类系统，不同观察者所得出的结论间也存在者差异。总体上，诊断的一致性在50%-60%间(LE:2a)。根据已经发表对照研究结果，WHO分类系统并未显示出较分类系统能够有更好的可重复性。
3.7其它病理学指标
TURB标本中淋巴血管侵犯的征象与病理分期的升高和不良预后有关(LE:3)。
某些尿路上皮肿瘤组织学变异（微乳头样、浆细胞样、肉瘤样）常提示预后不良(LE:3)。
某些分子标志物的出现与肿瘤预后有一定的关系，如以分子改变为基础的患者预后分层等显示出一定的前景，但方法比较复杂，目前还不适于常规开展。
3.8膀胱癌分类证据与指南汇总
证据汇总
LE
根据TNM分类确定肿瘤的侵犯深度（分期）
2a
乳头状瘤，侵及粘膜层、固有层时分别归类为Ta、T1期。局限于粘膜层的扁平、高级别肿瘤归类为原位癌（Tis）
2a
NMIBC的组织学分类，可以使用WHO或WHO分类系统
2a
推荐
强度
TNM分类系统用于肿瘤侵犯深度（分期）的判定
强
和/WHO分级系统用于组织学分类
强
不要使用“浅表性膀胱癌”一词
强
将“非肌层浸润性膀胱癌”（NMIBC）一词用于个案时，需注意肿瘤的分期、分级
强
4.诊断
4.1病史
需要对患者的病史有深入的了解。
4.2症状和体征
血尿是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的最常见症状，而首次就诊即有的肉眼血尿常提示较肿瘤侵犯深度更浅的非肉眼血尿者有更高的肿瘤病理分期。膀胱原位癌患者常伴有下尿路症状，尤其是排尿刺激症状等。
4.3体格检查
尽管并不是发现非肌层浸润性膀胱癌的直接方法，但以泌尿系为重点的体格检查是必要的。
4.4影像学检查
4.4.1CT尿路成像（CTU）与静脉肾盂造影（IVU）
CT尿路成像能够显示尿路充盈缺损和/或尿路积水等征象，可用于乳头状瘤的诊断。
无CT检查手段时，静脉肾盂造影可作为一种替代检查手段(LE:2b)，但更适于肌层浸润性膀胱癌和上尿路的尿路上皮癌。较IVU，CTU能够提供更多的诊断信息（包括淋巴结及周围器官状况）。
由于发现有意义病变的几率不高，明确膀胱肿瘤的诊断后，继续行标准的CTU或IVU检查的意义尚值得商榷(LE:2b)。CTU或IVU检查发现上尿路尿路上皮癌的阳性率较低(1.8%)，但发现膀胱三角区肿瘤的阳性率可提高至7.5%(LE:2b)。对于多发和高风险的膀胱肿瘤患者，其随访期间发生上尿路尿路上皮癌的风险较高(LE:2b)。
4.4.2超声检查
对于上、下尿路病变，超声检查具有一定的敏感性，可以作为体格检查外的辅助检查手段(LE:3)，但不能可靠地排除上尿路尿路上皮癌，更不能替代CT检查。
4.4.3多参数磁共振成像
对于膀胱癌的诊断和分期，多参数磁共振成像的作用尚未明确。最近，有关MRI诊断膀胱癌的标准化方法已经见诸报道，但仍需进一步验证。
单独依靠影像学(CTU、IVU、US或MRI)检查，不能对膀胱原位癌做出诊断(LE:4)。
4.5尿液细胞学检查
尿液或膀胱灌洗液中脱落肿瘤细胞的检测对诊断G3或其它高级别膀胱肿瘤具有较高的敏感性(84%)，但对G1/LG肿瘤的敏感性较低(16%，对膀胱原位癌的敏感性为28%-%(LE:1b)。对于HG/G3肿瘤，细胞学检查较为实用，特别是可以作为膀胱镜检查的辅助手段。脱落细胞学检查的阳性结果可提示整个尿路中任何部位的尿路上皮性肿瘤，但阴性结果并不能除外肿瘤的存在。
不同的检查者，可能对尿液脱落细胞学检查的结果给出不同的解释(LE:2b)，而细胞数量过少，合并尿路感染、结石或膀胱灌注治疗等，都可能对检查结果的判读产生影响，但对于有经验的检查者，其特异性可超过90%。
年，巴黎工作组发表了有关尿脱落细胞学诊断分类的标准报告系统：
?足够且适量的尿液标本(Adequacy，足够、恰当)；
?高级别尿路上皮肿瘤阴性(Negative)；
?非典型尿路上皮细胞(AUC)；
?可疑高级别尿路上皮恶性肿瘤(Suspicious)；
?高级别尿路上皮恶性肿瘤(HGUC)；
?低级别尿路上皮肿瘤low-gradeurothelialneoplasia(LGUN).
有关尿脱落细胞学诊断分类的巴黎系统，已经在几项回顾性分析中得到验证。
有关尿液搜集的方法，可参见本指南的5.9节。
平板离心机甩片制备染色标本可满足尿液脱落细胞学检查需要。对于存疑病例，重复检查是必要的(LE:2b)。
4.6尿液分子标志物检测
由于尿液脱落细胞学检查的低敏感度和低阴性预测价值，目前已有多种尿液分子标志物正处于研究中，但尚未被正式应用于诊断或随访观察中，亦未被列入临床指南。
根据现有的研究结果，可以得出以下结论：
?与尿液脱落细胞学检查相比较，敏感性提高，但特异性较低(LE:3)。
?良性病变或既往BCG灌注治疗史可能对尿液分子标志物的检测结果产生影响(LE:1b)。
?对尿液分子标志物敏感性和特异性的需要主要来自于临床（筛查、初诊、随访[高、低/中风险]）(LE:3)。
?尿液分子标志物检测结果间的较大差异及其较差的可重复性与患者选择及所需复杂实验室检测条件有关。
?对于膀胱或上尿路内镜检查阴性患者，阳性的尿液脱落细胞学、UroVysion(FISH)、NMP-22或FGFR3/TERT等分子标志物，或肿瘤微卫星灶分析等结果，可能预示肿瘤的复发或进展(LE:2b)。
日益增多的有关基于不同分子通路的复合分子标志物的研究结果，已经见诸报道。
4.7尿液脱落细胞与分子标志物的潜在应用方向
4.7.1膀胱高危人群筛选
已经有关于使用血尿试纸条、FGFR3、NMP22或UroVysion（FISH）筛查高危膀胱癌患者的报道，但由于普通人群中膀胱癌的发病率较低，加之试剂开发周期较短，一定程度上抵消了应用的可行性和经济性。
4.7.2血尿或其它膀胱癌相关症状患者的发现（基本检测）
对于膀胱癌的诊断，比较一致的观点是，目前尚未有任何试剂检测方法可以替代膀胱镜检查。但是，尿液脱落细胞学检查或分子标志物检测可以作为膀胱镜检查的辅助手段以发现遗漏的肿瘤，尤其是膀胱原位癌。因此，对高级别膀胱肿瘤的敏感性和特异性就显得十分重要。
4.7.3非肌层浸润性膀胱癌患者生存率
对于尿液脱落细胞与分子标志物检查在NMIBC随访中的作用，已经进行了相关研究。
4.7.3.1高危非肌层浸润性膀胱癌
随访中，对高危病例应尽早发现，遗漏的肿瘤应当尽量减少。因此，对于此类患者的最好随访策略应当包括经常性的膀胱镜检查和尿液脱落细胞学检查。
4.7.3.2低/中危风险非肌层浸润性膀胱癌随访
为减少随访中的膀胱镜检查次数，在肿瘤发展至体积增大和数量增多前，可将尿液肿瘤标志物检测可作为监测复发的方法（LE:1b）。
根据现有资料，在一般情况下，尚无尿液标志物能够替代或减少随访中的膀胱镜检查。一项前瞻性随机研究发现，阳性的尿液标志物（微卫星分析）检测结果，有助于提高随访中膀胱镜检查的准确性(LE:1b)，因而支持随访过程中在膀胱镜检查前进行辅助性尿液标志物检测的做法（见7.1节）。
4.8膀胱镜检查
乳头状膀胱癌的诊断有赖于膀胱镜观察，以及钳取或切除的膀胱活组织病理学检查。膀胱原位癌的诊断，则需要膀胱镜、尿液脱落细胞，以及膀胱多点活组织病理学检查。
初次膀胱镜检查可以在门诊进行。配合使用尿道内麻醉润滑剂时，患者对软性膀胱镜检查的耐受性较硬性膀胱镜更好，尤其更适于男性患者(LE:1b)。
图5.1:膀胱示意图
4.9非肌层浸润性膀胱癌初诊证据与指南总结
证据总结
证据水平
膀胱癌的诊断有赖于膀胱镜检查
1
尿液脱落细胞学检查对高级别膀胱肿瘤，包括膀胱原位癌的诊断具有高度敏感性
2b
推荐
推荐强度
搜集患者病史，
